El Hospital Santiago data de 1.177, año en que Alfonso VIII conquista la ciudad a los musulmanes que tenían subyugada a la población desde hacía ocho largos siglos. Las órdenes militares fueron una fuerza fundamental en la lucha contra el infiel, eran un brazo que esgrimía a la vez las armas y la Bíblia, no eran frailes eran freires, con votos y todo, pero con condición militar; y también hay que decir que las mujeres también podían pertenecer a las órdenes. Hoy día han llegado hasta
Nosotros, por ejemplo, las Damas de la Orden de Malta.
Debido a la gran labor realizada en la Reconquista la Corona premiaba a las órdenes con tierras y honores, en este caso las distinciones se personificaron en D. Tello Pérez y en D. Pedro Gutiérrez y así se construyó el Hospital hacia 1.182, que ejercía una gran labor en una de las principales obras pías de la época, la redención de cautivos, es decir, salvar a los españoles del presidio y tormento en galeras y en cárceles musulmanas simplemente por no ser musulmanes. Fue esta la primera función a la que se encomienda el edificio que en 1.250 se transforma en hospital.
El Hospital de Santiago es propiedad de las Órdenes Militares y su Maestre es S.M. el Rey Juan Carlos I.
La construcción originaria fue de corte gótico pero de la misma no quedan restos, fue destruido por los musulmanes en sus luchas por seguir dominando a la población. Su posición en un cerro y cerca de las murallas lo hacía un edificio de eminente cualidad defensiva.
En 1.812 vuelve a ser destruido por las tropas napoleónicas, casi en su totalidad, presa de un incendio provocado por los franceses. Lo que no podían conquistar quisieron destruirlo y solo se salvó la portada lateral de 1.722 y también la fachada principal, obra del arquitecto del rey, Francisco de Mora, en tiempos de Felipe III.
La Capilla del Hospital, barroca, se debe a Martín de Aldehuela, que llevó a cabo la obra sobre los planos de Francisco Moradillo.
En 1.945 el Ayuntamiento lo reconstruye de nuevo tras los desastres del Frente Popular en la Guerra del 36.